細(xì)胞是關(guān)鍵！聽專家講解抗衰老過程中干細(xì)胞和免疫細(xì)胞的重要作用！

原標(biāo)題:細(xì)胞是關(guān)鍵！聽專家講解抗衰老過程中干細(xì)胞和免疫細(xì)胞的重要作用！

段海峰教授

從古至今，長生不老都是人類夢寐以求的“彼岸”。

然而，不老的傳說暫時只存在于神話中，但科學(xué)家對于抗衰老技術(shù)的追求一直在路上，從未停歇。

衰老與抗衰老的本質(zhì)

Age 壽命

衰老的一個重要指標(biāo)就是壽命。

物種的壽命是相對固定的。實(shí)驗(yàn)室里的小鼠平均能活到3歲左右，家養(yǎng)的寵物狗是15歲左右，猴子是30歲左右。科學(xué)家估計，人類的預(yù)期壽命是120-150歲。

目前吉尼斯世界紀(jì)錄大全紀(jì)錄的最長壽者是活了122年的法國女性卡爾芒。2015年全球人口平均壽命71歲，日本以人口平均壽命83.4歲排在世界第一位。

Aging 衰老

決定預(yù)期壽命最重要的一個因素是衰老。

衰老是固有生命過程（預(yù)期壽命）的自然衰減，或受到內(nèi)在或外界因素干擾后的衰減過程；也是機(jī)體各組織、器官功能隨著年齡增長，發(fā)生退行性變化的特有生理過程。

只要是生命體，就一定會衰老。

Anti-Aging 抗衰老

抗衰老是排除內(nèi)外環(huán)境對人體固有生命過程的干擾，使人的壽命得以自然延續(xù)的措施。

換言之，衰老是生命受到內(nèi)外環(huán)境干擾的衰減過程，抗衰老就是抗干擾。

免疫細(xì)胞

在抗衰老中的作用

免疫系統(tǒng)在抗衰老中的作用遠(yuǎn)比我們想象的大。

免疫細(xì)胞也是我們更容易觀察及量化的對象，免疫細(xì)胞包括：T細(xì)胞、B細(xì)胞、DC細(xì)胞、NK細(xì)胞等。

女性更長壽的現(xiàn)象

女性的月經(jīng)或生理周期，造就了女性更為強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)，這也是全球范圍內(nèi)女性壽命普遍高于男性的本質(zhì)所在。日本的一項(xiàng)研究成果顯示，相對男性而言，女性的免疫系統(tǒng)衰老速度要慢很多。

雖然在衰老過程中白細(xì)胞總數(shù)都會下降，但男性白細(xì)胞中的Ｔ細(xì)胞和Ｂ細(xì)胞等淋巴細(xì)胞減少速度明顯快于女性，而這兩種細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中的作用非常重要。女性在衰老過程中，與免疫有關(guān)的細(xì)胞因子等其他幾項(xiàng)免疫參數(shù)的表現(xiàn)也優(yōu)于男性。

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的日本東京醫(yī)科齒科大學(xué)教授廣川勝郁說，雌性激素有助于淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生和調(diào)控，從而影響到免疫力，這可能是女性免疫系統(tǒng)衰老速度比男性更慢的原因之一。

強(qiáng)大的免疫系統(tǒng)，也使女性腫瘤的發(fā)生率明顯低于男性。2017年中國腫瘤年報數(shù)據(jù)顯示，在50歲后，男女腫瘤的發(fā)生率均顯著增加。而與男性相比，女性的腫瘤發(fā)生率則明顯要低。

凡事都有兩面性，過強(qiáng)的免疫系統(tǒng)導(dǎo)致女性罹患自身免疫性疾病的風(fēng)險明顯高于男性。比如，女性罹患系統(tǒng)性紅斑狼瘡的風(fēng)險是男性的8倍，罹患類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險是男性的3倍，患甲亢的風(fēng)險是男性的5倍。

這個例子告訴我們：免疫系統(tǒng)強(qiáng)大，相對更容易長壽。

百歲老人NK細(xì)胞活性

這篇文章觀察了138名4 - 106歲的健康人，其中有26名世紀(jì)老人（百歲以上的老人）。

研究數(shù)據(jù)表明，年輕人（Y）NK細(xì)胞的殺傷活性在63%左右，即在一定比例情況下，NK細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞的效率。中年人群（MA）NK細(xì)胞的殺傷活性明顯降低，在33%左右。而世紀(jì)老人（C）NK細(xì)胞的殺傷活性高達(dá)55%左右。該結(jié)果表明，NK細(xì)胞活性的高低與健康長壽有密切的關(guān)系。

這個例子告訴我們：長壽者，免疫功能更強(qiáng)。

通過對3625人連續(xù)11年觀察，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)外周血NK細(xì)胞活性與腫瘤的發(fā)生率明顯相關(guān)，NK細(xì)胞活性越低，腫瘤的發(fā)生率越高。

今年初Journal of Immunotherapy上刊發(fā)的一篇文獻(xiàn)表明，長期凍存后的臍帶血NK細(xì)胞可用于乳腺癌的靶向治療研究。

在試驗(yàn)中，研究人員從臍帶血中分離并體外擴(kuò)增了大量激活的NK細(xì)胞，然后對這些NK細(xì)胞殺傷乳腺癌細(xì)胞的作用進(jìn)行了觀察。

研究人員根據(jù)凍存時間長短，將臍帶血分為三個組別：深低溫凍存1-10年（長期組）、小于1年（短期組）與未凍存的臍帶血。

結(jié)果顯示，長期冷凍保存對臍帶血NK細(xì)胞的擴(kuò)增潛能和抗腫瘤活性都沒有影響。同時，這些細(xì)胞在攻擊原發(fā)性乳腺癌細(xì)胞時特別有效。

三種臍帶血來源NK細(xì)胞的激活和成熟標(biāo)記物表達(dá)相似

三種臍帶血來源NK細(xì)胞分泌抗腫瘤細(xì)胞因子的比較

PMID:DOI: 10.1097/CJI.00192

該研究的負(fù)責(zé)人Ashkar教授說：“研究表明，我們可以從長期深低溫保存的臍帶血獲得大量的NK細(xì)胞。這使得它成為推進(jìn)NK細(xì)胞免疫治療領(lǐng)域的一個可行的細(xì)胞來源，特別是當(dāng)它用于乳腺癌時。”

該研究的第一作者Tina Nham說：“臍帶血可以在出生時儲存，以便在需要的時候用來幫助治療孩子。當(dāng)孩子長大后，臍帶血可以繼續(xù)保存，可用于免疫療法治療各種疾病。”

干細(xì)胞

在抗衰老中的作用

一、衰老與干細(xì)胞的關(guān)系：

研究表明，紅骨髓被黃骨髓取代、黑發(fā)變白發(fā)都是干細(xì)胞老化和減少的表現(xiàn)。隨著年齡增長，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞克隆形成能力顯著下降。這些研究結(jié)果揭示，衰老與干細(xì)胞老化和數(shù)量減少密切相關(guān)。

二、干細(xì)胞抗衰老研究：

利用連體共生鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，年輕小鼠的造血干細(xì)胞可以使老年小鼠變得年輕，證明了造血干細(xì)胞的抗衰老作用。

《自然》雜志上的一項(xiàng)新研究揭示，大腦中的干細(xì)胞可能是延長壽命、延緩衰老的關(guān)鍵。位于下丘腦中生產(chǎn)激素和其他信號分子區(qū)域內(nèi)的干細(xì)胞可以恢復(fù)中年小鼠衰退的腦功能和肌力。研究團(tuán)隊(duì)把來自新生小鼠下丘腦中的干細(xì)胞注入到中年小鼠大腦中。四個月后，與同齡的對照組相比，注入干細(xì)胞的中年小鼠有了更好的認(rèn)知，平均壽命也延長了10%。

 ▲ 在下丘腦內(nèi)植入特殊的神經(jīng)干細(xì)胞后（紅色），小鼠的壽命得到了延長。

 2016年7月，北京大學(xué)第三醫(yī)院為15歲的科凱恩綜合征（早衰癥）女孩實(shí)施了間充質(zhì)干細(xì)胞治療。北京大學(xué)第三醫(yī)院對外表示，接受干細(xì)胞治療的患者多個生理指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)。

這是首次嘗試?yán)酶杉?xì)胞來治療人類早衰癥。此前動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，干細(xì)胞對早老癥動物的衰老有改善作用。

三、干細(xì)胞抗衰老的作用原理：

（2）代謝調(diào)控作用

（3）炎癥控制作用

特色抗衰老細(xì)胞技術(shù)

一、高效的NK細(xì)胞活性評估和體外擴(kuò)增技術(shù)

我們建立了快速高效的NK細(xì)胞活性評估方法。

常規(guī)的NK細(xì)胞活性評估方法是直接檢測NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。這種方法的原理是從外周血中分離NK細(xì)胞，然后將分離的NK細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)，檢測其對腫瘤細(xì)胞的殺傷活性。

該方法的優(yōu)勢是直接反映NK細(xì)胞的殺傷活性。但存在不足，表現(xiàn)為采血量多、分離的NK細(xì)胞脫離了機(jī)體環(huán)境（血漿）、檢測周期長、步驟繁瑣、成本貴等。

我們在國內(nèi)率先建立了基于細(xì)胞因子釋放的NK細(xì)胞活性檢測方法。這種方法的原理是采集1ml肝素抗凝血，在其中加入選擇性激活NK細(xì)胞的活性因子，誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化，活化的NK細(xì)胞釋放大量的生物活性因子，包括顆粒酶、穿孔素和γ干擾素等。然后對釋放的活性因子進(jìn)行定量分析，評估NK細(xì)胞的活性。

該方法的優(yōu)勢是采血量少、NK細(xì)胞不脫離機(jī)體環(huán)境（血漿）、耗時短、成本低、可實(shí)現(xiàn)高通量檢測等。

同時，我們建立了NK細(xì)胞擴(kuò)增關(guān)鍵技術(shù)。

NK細(xì)胞的擴(kuò)增技術(shù)目前主要有兩種：基于滋養(yǎng)層細(xì)胞的擴(kuò)增技術(shù)和無滋養(yǎng)層細(xì)胞的擴(kuò)增技術(shù)。前者需要用滅活的K562白血病細(xì)胞作為滋養(yǎng)層，存在潛在的風(fēng)險，后者是用各種細(xì)胞因子組合促進(jìn)NK細(xì)胞擴(kuò)增的技術(shù)。

在日本NK細(xì)胞擴(kuò)增技術(shù)的基礎(chǔ)上，我們對細(xì)胞因子組合進(jìn)行了優(yōu)化，使細(xì)胞擴(kuò)增的效率明顯增加，擴(kuò)增時間縮短了3天左右，一方面可以快速用于腫瘤治療，為患者爭取治療寶貴時間，另一方面，也保證了NK細(xì)胞的年輕態(tài)和高效殺傷力。

二、基于自體脂肪干細(xì)胞的抗代謝病技術(shù)

脂肪是重要的代謝器官之一。基于中醫(yī)以毒攻毒理論，我們提出用脂肪對抗脂肪的新理念。并在此理念指導(dǎo)下，開展了脂肪干細(xì)胞治療代謝病的實(shí)驗(yàn)研究。

研究發(fā)現(xiàn)，脂肪干細(xì)胞對糖脂代謝，尤其是對脂肪代謝具有顯著調(diào)節(jié)作用。表現(xiàn)在降血脂、改善脂肪肝和減肥等多個方面。基于此，我們開發(fā)了自體脂肪干細(xì)胞抗代謝病技術(shù)。目前，該技術(shù)的安全性和有效性已經(jīng)通過多名志愿者得到了驗(yàn)證。

三、抗代謝病干細(xì)胞因子產(chǎn)品

脂肪干細(xì)胞治療代謝病的原理主要是通過分泌大量調(diào)控糖脂代謝的細(xì)胞因子，如脂聯(lián)素、瘦素、FGF21等。基于此，我們利用誘導(dǎo)、馴化、基因修飾等技術(shù)手段，先促進(jìn)脂肪干細(xì)胞分泌大量細(xì)胞因子，然后通過分級分離、超濾濃縮、過濾除菌等工藝，將這些活性因子提純出來，并輔以甘露醇、海藻糖等多種因子保護(hù)劑，制成了具有明顯抗代謝病功能的干細(xì)胞活性因子產(chǎn)品。

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