揭秘干細胞四大功能(四)如何進行抗凋亡
眾所周知，人類的壽命是存在極限的！我們可以盡可能地延緩衰老，延長壽命，但并不能做到青春永駐，長生不老。
“物競天擇，適者生存”，達爾文的“進化理論”（Evolutionary Theory），在“衰老”領(lǐng)域，同樣適用：人之所以會衰老（Ageing），是因為人類基因中設(shè)定了我們衰老的程序——凋亡（Apoptosis），等待一個時機到達，細胞會啟動這個程序來主動毀滅，淘汰自己。
凋亡是衰老的結(jié)果，而衰老是細胞已經(jīng)喪失了進一步的分裂、再生能力，即將成為身體的負(fù)擔(dān)。因此，干細胞抗凋亡的作用，不僅僅可以維持自己的“永生”能力，擁有更多的機會以“種子細胞”的身份補充老化、死亡的細胞，更能夠通過旁分泌效應(yīng)，分泌因子阻止成熟的功能細胞過早、過快地啟動衰老的程序。
那么，我們體內(nèi)終末分化的成熟細胞，為什么只具有有限的分裂能力？為什么會啟動凋亡？而不能像干細胞那樣，擁有無限的自我復(fù)制、更新能力呢？
這要從人類壽命的秘密——端粒（Telomere）說起。
01“海夫利克極限——端粒”2009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者，伊麗莎白·布萊克曾經(jīng)說過，生命就是“活在刀刃上”。早在1984年，她就發(fā)現(xiàn)了人類染色體（DNA）的一些小部分“冗余”——端粒。
△伊麗莎白·布萊克 2009年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)得主端粒的存在，是為了保護染色體（DNA）的遺傳信息，常常出現(xiàn)在染色體（DNA）末端的一段重復(fù)雙鏈片段。細胞正常復(fù)制分裂的時候，這個重復(fù)片段就會被剪切掉一小段，達到犧牲自己來保護染色體（DNA）的目的（如下圖所示）。
△ 衰老的過程與端粒縮短有關(guān)端粒就像是鞋帶的塑料帽保護鞋帶一樣，維持著染色體的穩(wěn)定。理論上，如果端粒足夠長，就可以永生保護染色體不會縮短，“長生不老”就能成為可能。但是，正常人的端粒長度大約在8000-10000bp（堿基）范圍內(nèi)，每分裂一次大約會丟失50-100bp，最終端粒就會“消耗殆盡”。
△ 細胞每次復(fù)制后，端粒都會縮短而沒有了端粒的保護，染色體就像失去塑料帽的鞋帶一樣，會散掉，細胞也會啟動凋亡程序。可以說，端粒像“生命時鐘”一樣，記錄著生命的長度。因為一個細胞平均可以分裂50次左右，細胞每次分裂的周期大約為2.4年，美國科學(xué)家海夫利克根據(jù)這個數(shù)字，推斷人類的極限壽命為120歲（50*2.4=120），這就是“海夫利克極限”（Hefliker limit）。
維持端粒長度就可以突破“海夫利克極限”，實現(xiàn)理論上的“長生不老”。
02干細胞抗自身凋亡——端粒酶在人體內(nèi)，某些細胞類型能夠在一定程度上，突破“海夫利克限制”，抗凋亡實現(xiàn)“永生”，比如干細胞，比如造血細胞。這是因為在這些細胞中，發(fā)現(xiàn)了具有活性的，特殊的逆轉(zhuǎn)錄酶，端粒酶（Telomerase）。但在其他終末分化的成熟細胞中，端粒酶的活性卻被抑制。
在細胞每次復(fù)制后，端粒酶可以不斷添加端粒的丟失部分，保持端粒穩(wěn)定、基因完整性、細胞長期的活性和潛在的繼續(xù)增殖能力。端粒酶在維持端粒長度的時候，內(nèi)部也同時有一個制動系統(tǒng)，以確保正確的端粒DNA重復(fù)序列的合成。
如下圖所示，這種內(nèi)在制動是指，端粒酶合成端粒依靠的RNA模板末端含有“GGTTAG”序列（終止密碼子），可以停止DNA合成。當(dāng)端粒酶重新開始下一次DNA合成時，該暫停信號仍然有效并限制了DNA的合成[1]。端粒酶的存在，能夠修補DNA復(fù)制的缺陷，讓端粒不會因為細胞分裂而損耗，使得細胞分裂的次數(shù)增加，凋亡延后。
端粒酶是干細胞擁有“永生”能力的重要一環(huán)，端粒酶使得干細胞能夠抗自身凋亡，能夠更好地作為“種子細胞”，服務(wù)其他成熟功能細胞，及時代替、更新衰老的細胞，延緩整個機體走向衰老的過程。
那么，干細胞突破自身的“海夫利克極限”，就代表了干細胞抗凋亡的全部作用嗎？
還不夠，因為“海夫利克極限”是建立在正常的程序性端粒縮短上，而事實上，端粒還會遭受環(huán)境污染、不良生活習(xí)慣、精神壓力以及疾病等內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡因素引起的隨機性端粒縮短，加速人類衰老。
雖然人體內(nèi)終末分化的成熟細胞并不具有活性端粒酶，不能改變它們的程序性端粒縮短問題，但是干細胞卻能夠影響其隨機性端粒縮短的問題，抑制成熟細胞的凋亡，從而維持成熟細胞的端粒長度，達到延緩衰老的目的。
03干細胞抗其它細胞凋亡——旁分泌雖然，在醫(yī)學(xué)上，衰老是沒有具體指標(biāo)的。但是我們會有關(guān)于衰老的具體感悟：一個是皮膚，一個是狀態(tài)。
皮膚光滑、緊致、細膩，少細紋、少色素，自然被稱贊年輕。或者，你比以前更有力氣了，爬樓不喘氣，你比以前更不想睡覺了，也會被稱贊為年輕。現(xiàn)在，我們知道了，這些感悟的本身是源于，我們的細胞端粒更穩(wěn)定了，細胞分裂的次數(shù)更多了，新陳代謝更旺盛了等。
而干細胞除了具有端粒酶，維持無限的自我復(fù)制、多潛能分化能力外，還具有強大的旁分泌效應(yīng)，能夠分泌一些生長因子，如VEGF、EGF、FGF、TGF-b、HGF、IGF、PDGF、抗纖維化的因子等；分泌一些白介素，如IL-6、IL-12、IL-14，和白血病抑制因子（LIF）、粒細胞集落刺激因子（C-CSF）等造血功能必需的細胞因子等；分泌一些趨化因子，如SDF、MIP、MCP-1等。通過促進血管再生與血管穩(wěn)定，提升皮膚成纖維細胞的彈性，促進神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境的穩(wěn)定，免疫調(diào)節(jié)等，多因素、全方位地維護細胞生存內(nèi)穩(wěn)態(tài)的平衡。
另一方面，干細胞還能夠分泌一些抑制凋亡因子，比如VEGF165、FGF-2、HGF等，參與抗凋亡的過程：比如通過上調(diào)Bcl-2基因（抗凋亡基因）表達，抑制“線粒體途徑”端粒變短導(dǎo)致凋亡過程[2]；比如通過抑制Fas、FasL基因（凋亡基因）表達，減少凋亡的發(fā)生；比如通過激活PI3K/Akt通路，抑制了缺血性細胞p53介導(dǎo)的端粒變短凋亡過程[3]。
△ 細胞外基質(zhì)蛋白層粘連蛋白通過αvβ3/ CD61整合素增強間充質(zhì)干細胞（MSC）旁分泌功能，以減少心肌細胞凋亡因此，干細胞強大的旁分泌效應(yīng)，從2個方面入手，在維護細胞生存內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡的基礎(chǔ)上，進一步通過各路凋亡信號通路，減少惡劣的隨機因素對端粒可能造成的端粒變短問題。
綜上，干細胞作為直接參與者，或者輔助者，能夠解除自身的端粒變短問題，同時通過旁分泌效應(yīng)調(diào)節(jié)激素紊亂、過量自由基產(chǎn)生等內(nèi)在信號級聯(lián)反應(yīng)，解除其他細胞的端粒變短問題，從而在內(nèi)部控制機體衰老過程，全面改善新陳代謝，保持身體健康。
04干細胞開啟抗衰新時代你可能會驚嘆明星們的“凍顏”能力，而在這背后，更多的是新時代醫(yī)療技術(shù)——干細胞的功勞。人的衰老，皺紋的出現(xiàn)，根本原因是細胞的衰老和減少，皮膚由于衰老而無法及時更新細胞，細胞不能合成足夠的膠原蛋白、彈性纖維和透明質(zhì)酸，就會慢慢衰老，出現(xiàn)皺紋、斑點等肌膚問題。而干細胞具有的抗細胞凋亡、旁分泌的功能，通分化不同類型的組織細胞，替換原本受損的細胞、壞死細胞，對皮膚的損傷進行修復(fù)，此外，干細胞分泌的細胞因子和生長因子能夠調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，增強皮膚細胞的修復(fù)，促進損傷的皮膚愈合，可以在根本上達到美膚、靚顏的功效。當(dāng)然，抗衰老也不僅停留在“皮膚護理”階段，精準(zhǔn)的抗衰老必須是在干細胞技術(shù)對越來越多的疾病或亞健康狀態(tài)能夠解決的基礎(chǔ)上的抗衰老。通過靜脈注射向身體輸送健康活力的干細胞，使干細胞能夠準(zhǔn)確定植于細胞衰老部位，修復(fù)受損組織，還可通過分泌的細胞因子，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，從根本上恢復(fù)人體細胞活力，讓人體保持更年輕活力的生命狀態(tài)。比如，干細胞可以促進脫發(fā)人群的毛囊再生，長出更茂密的頭發(fā)；可以治療和預(yù)防卵巢早衰，恢復(fù)女性年輕魅力；可以改善大腦功能，讓人變得更“靈光”記憶力更好；可以解決男性那點事兒，讓男人“重振雄風(fēng)”；還可以改善各種因衰老引發(fā)的相關(guān)疾病等等。
干細胞，是唯一能夠產(chǎn)生新細胞的細胞，它的強大功能正在改變我們的生活，而未來，它還將帶給我們更多可能。
