中科西部細胞：干細胞膝關節注射
原標題：中科西部細胞：干細胞膝關節注射
間充質干細胞關節內注射治療膝骨關節炎：概念驗證臨床試驗
Stem Cells, Volume 32, Issue 5, May 2014, Pages 1254–1266,
Published:
17 April 2014
抽象的
間充質干細胞 (MSCs) 已知具有關節軟骨再生的潛力。然而，大多數研究都集中在通過手術植入引起的局灶性軟骨缺損。對于骨關節炎中的全身性軟骨損失的治療，替代遞送策略會更合適。本研究的目的是評估關節內注射自體脂肪組織衍生的 MSCs (AD-MSCs) 治療膝骨關節炎的安全性和有效性。我們招募了 18 名膝關節骨性關節炎患者，并將 AD MSCs 注入膝關節。I 期研究由三個劑量遞增隊列組成；低劑量（1.0 × 10 7 個細胞）、中劑量（5.0 × 10 7）和高劑量（1.0 × 10 8) 組，每組三名患者。II 期包括 9 名接受高劑量治療的患者。主要結果是 6 個月時的安全性和西安大略大學和麥克馬斯特大學骨關節炎指數 (WOMAC)。次要結果包括臨床、放射學、關節鏡和組織學評估。沒有與治療相關的不良事件。高劑量組注射后 6 個月的 WOMAC 評分有所改善。高劑量組股骨內側髁和脛骨髁軟骨缺損面積減小，而軟骨體積增大。關節鏡檢查顯示高劑量組股骨內側髁和脛骨內側髁的軟骨缺損尺寸減小。組織學顯示厚的、透明樣的軟骨再生。這些結果表明，關節內注射 1.0 × 108 AD MSCs 進入骨關節炎膝關節改善了膝關節的功能和疼痛而不引起不良事件，并通過透明樣關節軟骨的再生減少了軟骨缺損。干細胞2014 ；32: 1254–1266
骨關節炎,脂肪組織來源的間充質干細胞,關節內注射,軟骨再生
問題部分：
原創論文轉化與臨床研究
介紹
膝關節骨性關節炎是最常見的關節炎形式，會導致疼痛、僵硬和功能下降，并且是非住院成人殘疾的主要原因之一 [ 1, 2 ]。文獻報道了超過 50 種藥物、非藥物和手術治療方法 [ 3 ]。然而，除關節置換外，目前最常見的骨關節炎治療方法最多只能產生適度的臨床相關影響，并且可能會危及大量不良事件或成本，或兩者兼而有之[ 4]。此外，這些治療通常旨在減輕疼痛，維持或改善關節功能，并盡量減少殘疾，而不是再生關節軟骨，而骨關節炎的特征是細胞外基質退化導致關節軟骨喪失 [ 5, 6 ]。
對于關節軟骨的再生，已經嘗試了包括細胞療法和組織工程在內的各種努力。軟骨細胞是顯示出積極臨床結果的最廣泛研究的細胞之一 [ 7-10 ]。然而，軟骨細胞植入具有固有的缺點，例如兩階段的外科手術可能導致進一步的軟骨損傷和退化 [ 8, 10, 11 ] 和培養過程中軟骨細胞去分化可能導致纖維軟骨而不是透明軟骨 [ 8, 12 ]。此外，它的使用僅限于由損傷引起的局灶性軟骨缺損，而在骨關節炎中觀察到的全身性軟骨損失一直是其排除標準 [ 8, 10]，這表明需要為骨關節炎中的軟骨再生尋找不同的方法。
間充質干細胞 (MSCs) 也已成為軟骨再生的新興機制。與軟骨細胞植入不同，MSCs 用于人類關節軟骨再生的用途仍在研究中 [ 13-15 ]。最近，一些作者報道了將 MSCs 直接關節內注射到膝關節以治療骨關節炎中的局灶性缺損或更普遍的軟骨損失的結果 [ 16-21]。直接關節內注射 MSCs 如果可以轉化為臨床實踐，將具有很大的優勢，因為它可以避免手術和相關的副作用，例如骨膜覆蓋的肥大和骨化、免疫反應和異種移植覆蓋引起的疾病傳播。更重要的是，注射的簡便性可以提供更好的治療機會，尤其是對于有合并癥的老年人。盡管有這種潛力，但尚未進行臨床試驗，但有一些病例報告。因此，我們進行了概念驗證 I/II 期臨床試驗，以評估關節內注射自體脂肪組織衍生的 MSCs (AD MSCs) 在膝骨關節炎患者中的安全性和有效性。我們報告臨床、放射學、關節鏡和組織學結果。
材料和方法
研究設計和患者
本研究是 2009 年 3 月至 2011 年 9 月在韓國首爾 SMG-SNU Boramae 醫療中心進行的無主動控制的 I/II 期臨床試驗。該方案得到了我院機構審查委員會的批準。所有參與者都提供了書面知情同意書。
I 期研究由三個劑量遞增隊列組成；低、中、高劑量組各有 3 名患者。每個劑量組的患者分別在 3 mL 鹽水中接受 1.0 × 10 7、5.0 × 10 7和 1.0 × 10 8個細胞。在每個隊列中的三名患者在注射后隨訪 28 天后，在進入下一個劑量或階段之前進行了安全性審查（支持信息方法 1）。II 期包括 9 名接受高劑量治療的患者。因此，18名患者獲得了韓國食品藥品監督管理局的批準，并連續參加了試驗。
根據 Kellgren-Lawrence 標準，符合條件的患者年齡在 18 至 75 歲之間，患有 2 級或以上的特發性膝關節骨關節炎，并且在 10 點視覺模擬量表 (VAS) 上平均疼痛強度為 4 級或以上至少4個月。支持信息方法 2 中列出了納入和排除標準的詳細信息。
患者在提供知情同意后接受了身體檢查、實驗室檢查，包括常規血液和尿液檢查、血清學檢查、腫瘤篩查和妊娠試驗（如果有指征），以及篩查時的膝關節磁共振成像 (MRI)。除急救鎮痛劑對乙酰氨基酚外，所有止痛藥均已停用（支持信息方法 3）。符合條件的患者在 1 周內返回醫院進行吸脂手術。吸脂后3周進行關節鏡檢查和細胞注射。在注射后1、2、3和6個月對患者進行隨訪。在每次訪問中，都進行了安全性和有效性評估。此外，在注射后 3 個月和 6 個月時獲得了膝關節 MRI。注射后 6 個月進行二次關節鏡檢查。在第一次關節鏡檢查時從股骨內側髁的軟骨缺損中心獲取 2 mm 穿孔活檢標本，在第二次關節鏡檢查時從鄰近區域到第一個活檢部位的患者獲得同意高劑量組。獨立的安全和數據監測員監督整個試驗過程。
MSC準備
AD MSCs (Jointstem; K-STEM CELL, Seoul, Korea,) 是在良好生產實踐條件下通過吸脂從腹部皮下脂肪制備的，如前所述（支持信息方法 4 ) [ 22 ]。運輸前對細胞進行細胞數量、活力、純度（CD31、CD34、CD45）、身份（CD73、CD90）、無菌性、內毒素和支原體檢測（支持信息表 1）。
關節鏡檢查和干細胞注射
所有手術均在腰麻下仰臥位進行。一名整形外科醫生完成了所有手術。對膝關節進行了標準的關節鏡檢查；使用校準的關節鏡探頭測量關節軟骨病變，并根據國際軟骨修復學會 (ICRS) 軟骨損傷分類進行分級 [ 23 ]。經診斷探查后，用 22G 脊髓針經內側入路將 3 mL 生理鹽水中的 AD MSCs 注入膝關節。關節鏡檢查期間未進行清創、滑膜切除或半月板切除術，也未使用引流。支持信息方法 5 中描述了術后康復。
結果測量
主要結果是注射后 6 個月時的安全性以及西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數 (WOMAC) [ 24 ]。安全性通過生命體征、體格檢查、實驗室檢查、不良事件和嚴重不良事件進行評估。使用美國國家癌癥研究所-不良事件通用術語標準 4.0 版量表 (NCI-CTCAE v4.0) 對不良事件進行分類。WOMAC 是一種經過驗證的、自我管理的結果測量方法，旨在評估膝關節和髖關節骨關節炎；較高的分數意味著增加的疼痛、僵硬和功能下降 [ 24 ]。
次要結局包括四類：臨床、放射學、關節鏡和組織學。臨床結果包括從 0 到 10 的膝關節疼痛視覺模擬量表，以及膝關節協會臨床評分系統 (KSS) 評分 [ 25 ]。使用 Kellgren-Lawrence 分級 [ 26 ]、內側隔室的關節間隙寬度 [ 27 ]、帶負重線的機械軸 [ 28 ] 和使用 X 射線的解剖軸測量放射結果。如前所述（支持信息方法 6）[ 29、30]。此外，盲研究人員使用半自動分割方法測量膝關節軟骨體積的變化（支持信息方法 7）[ 31 ]。進行關節鏡檢查以評估在細胞注射時和注射后 6 個月時軟骨缺損的任何變化。測量軟骨缺損的大小和ICRS等級。如果軟骨在二次關節鏡檢查中再生，則只有當再生軟骨覆蓋超過 50% 的原始缺損時，才會改變缺損的 ICRS 等級。對于組織學評估，活檢標本進行番紅 O 染色和 I 型和 II 型膠原蛋白的免疫組織化學，如前所述，稍作修改（支持信息方法 8）[ 32]。測量了再生軟骨的厚度，組織病理學家用 ICRS II 評估了標本 [ 33 ]。
統計分析
樣本量（18 名患者）是與韓國 FDA 協商確定的。根據意向治療人群分析結局指標。在隨機缺失的假設下，缺失的數據被替換為多重插補（10 組）[ 34 ]。生成了 10 個估算數據集，分別針對每個結果測量進行分析，然后根據魯賓規則 [ 35 ] 組合成一組估計值。對于敏感性測試，使用最后一次觀察結轉方法進行單一插補和完整案例分析[ 36]。因為這三種方法都沒有在每次測量中產生有意義的變化，所以我們只提出了插補分析。使用配對t檢驗確定所有作為尺度變量的測量值相對于基線的變化。Kellgren-Lawrence 分級、MRI 測量的軟骨缺損深度和關節鏡檢查確定的 ICRS 分級通過 Wilcoxon 符號秩檢驗確定。使用 SAS 版本 9.2 (SAS Institute, Inc., Cary, NC) 進行分析。
結果
患者的人口統計
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研究流程圖。縮寫：AD MSCs，脂肪組織來源的間充質干細胞；ITT，意向治療；核磁共振，磁共振成像。
低、中、高劑量組患者的基線特征
縮寫：WOMAC、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數；VAS 疼痛，疼痛的視覺模擬量表；KSS，膝關節協會評分。
a計算方法為以千克為單位的體重除以以米為單位的身高的平方。
b活動級別 I 表示高競爭力的運動員/女性；二、訓練有素，經常運動；三、有時運動；四、非運動。
c功能狀態 I 表示“我可以用我的關節做任何我想做的事情”；II，“我幾乎可以用我的關節做任何我想做的事情”；三、“我被限制了，很多我想用我的關節做的事情是不可能的”；IV，“我很受限制，如果沒有嚴重的疼痛和殘疾，我的關節幾乎什么也做不了。”
d詢問每位患者是否接受過手術（是或否）、最近 2 個月的藥物治療史（是或否）和最近 1 個月的物理治療（是或否）。
e Kellgren-Lawrence 3 級表示多個中等大小的骨贅、關節間隙明顯變窄、部分硬化和可能的骨輪廓畸形；4級，骨贅大，關節間隙明顯變窄，嚴重硬化，骨輪廓明顯畸形。
f WOMAC 評分評估膝關節骨性關節炎。總分可以從 0 到 96；分數越高表明疾病越嚴重。
g VAS 疼痛評估當前膝關節疼痛，視覺模擬量表范圍為 0 到 10。
h KSS 是衡量膝關節功能能力的指標，報告為兩個評分，即膝關節評分和功能評分。
i軟骨缺損是指每個參與者的內科股骨髁的缺損。
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安全
不良事件總結
縮寫：AE，不良事件；SAE，嚴重不良事件。
a AE 定義為與治療不一定具有因果關系的任何不良醫療事件。
b SAE 被定義為任何導致死亡、危及生命、需要住院、導致殘疾或導致先天性異常或出生缺陷的意外醫療事件。
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臨床結果
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關節腔內注射脂肪間充質干細胞 (AD MSCs) 后 6 個月內 WOMAC、膝關節疼痛 VAS、KSS 膝關節和功能評分的變化。(A)： WOMAC 分數。在 6 個月內，所有劑量組都有改善的趨勢。然而，僅在高劑量組中發現了統計學意義。(B)：隨著時間的推移，膝關節疼痛也呈下降趨勢，但僅在高劑量組有統計學意義。(C)：所有劑量組的 KSS 膝關節評分在 6 個月內同樣得到改善。高劑量組有統計學意義。(四):KSS功能評分在所有劑量組中均顯示出初始下降和2個月后恢復的趨勢。最初的減少是由于注射后前 2 個月不負重。縮寫：KSS，膝關節臨床評分系統評分；VAS，視覺模擬量表；WOMAC、西安大略和麥克馬斯特大學骨關節炎指數。
放射學結果
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關節內注射脂肪間充質干細胞 (AD MSCs) 后內側和股骨髁關節軟骨再生的放射學評估。（一種）：AD MSCs 注射前、3 個月和 6 個月后股骨內側髁和脛骨髁的矢狀面和冠狀面 MRI。內側股骨髁（上排綠色箭頭）和內側脛骨髁（下排黃色箭頭）中的軟骨缺損被識別為兩個髁之間的信號空隙。在低劑量組中，注射 3 個月后未發現顯著變化。6個月時股骨內側髁幾乎沒有發現小軟骨島。中劑量組3個月時股骨內側髁和脛骨髁均可見薄且不規則的再生軟骨。雖然再生的軟骨在接下來的 3 個月內變得更厚和更大，但它們似乎仍然很薄、不規則且呈高信號。在高劑量組中，3個月時股骨內側髁和脛骨髁均可見再生關節軟骨，與中劑量組相比仍較薄但相對光滑。在 6 個月時，再生軟骨變得更厚、更光滑，并且與兩個髁中的周圍軟骨等強度成熟。高劑量組在 6 個月時內科股骨髁的軟骨缺損顯著減少。同時，高劑量組的脛骨內側髁軟骨缺損在 3 個月和 6 個月時減少。高劑量組在 6 個月時內科股骨髁的軟骨缺損顯著減少。同時，高劑量組的脛骨內側髁軟骨缺損在 3 個月和 6 個月時減少。高劑量組在 6 個月時內科股骨髁的軟骨缺損顯著減少。同時，高劑量組的脛骨內側髁軟骨缺損在 3 個月和 6 個月時減少。(B)：股骨內側髁（上排綠色；從上方看右膝）和脛骨內側髁（下排橙色；右膝）注射 AD MSC 后 6 個月內關節軟骨體積的變化從下面看）在高劑量組。在注射前（左列）基線處看到的空隙在 3 個月（中列）和 6 個月（右列）股骨內側髁和脛骨髁逐漸填充。高劑量組股骨內側（右上圖）和脛骨髁（右下圖）的關節軟骨體積顯著增加。縮寫：MRI，磁共振成像。
高劑量組 6 個月時，用 MRI 測量的股骨內側髁和脛骨髁以及股骨外側髁和脛骨髁的軟骨缺損大小顯著減小。（圖3A；支持信息表5）；股骨內側髁從 497.9 ± 29.7 mm 2到 297.9 ± 51.2 mm 2 （減少 40%； p = .004），脛骨內側髁從 333.2 ± 51.2 mm 2到 170.6 ± 48.2 mm 2 （減少 49%； p < .001），股骨外側髁從 103.6 ± 27.1 mm 2到 51.1 ± 24.9 mm 2 （減少 51%； p = .011），從 19.4 ± 7.3 mm 2脛骨外側髁減至 10.4 ± 4.2 mm 2 （減少 46%； p = .041），但髕骨沒有，從 93.3 ± 33.3 mm 2增至 79.1 ± 27.6 mm 2（減少 15%；p = .340）。其他劑量組沒有顯著變化。在所有劑量組中，軟骨缺損的深度在 6 個月內沒有顯示出顯著變化（支持信息表 6）。在高劑量組中，每個隔室中再生軟骨的信號強度在 6 個月內有輕微變為等信號的趨勢，但沒有統計學意義（支持信息表 7）。
二次關節鏡檢查
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關節內注射脂肪間充質干細胞 (AD MSCs) 后內側和股骨髁關節軟骨再生的關節鏡評估。(A)：關節鏡檢查顯示注射前股骨內側髁和脛骨內側髁大裸露（國際軟骨修復學會 [ICRS] 3 級）。6 個月后，雖然兩個髁上新形成了小軟骨島，但大部分裸露的兩個髁都沒有被覆蓋。(B)：在注射前，軟骨下骨暴露在兩個髁中幾乎完全沒有關節軟骨。在 6 個月時，在股骨內側髁中可以看到相對中等大小的新形成的白色軟骨。在它周圍形成了多個微小的軟骨斑塊。（C）：注射前兩個髁中關節軟骨完全缺失（ICRS 3 級）。注射 AD MSCs 6 個月后，厚的、有光澤的白色、堅硬的透明樣軟骨再生，并覆蓋了股骨內側髁和脛骨髁的大部分軟骨缺損。(D)：注射后6個月，高劑量組股骨內側髁和脛骨髁軟骨缺損的大小變化明顯減少，而低、中劑量組無明顯變化。(五):高劑量組股骨內側髁和脛骨髁軟骨缺損的ICRS分級顯著改善，而股骨外側髁和脛骨髁無明顯變化，所有劑量組髕骨均未發生變化（支持信息表） 10）。縮寫：MFC，股骨內側髁；MTC，脛骨內側髁。
組織學結果
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關節內注射脂肪間充質干細胞（AD MSCs）后股骨內側髁活檢再生關節軟骨的組織學評價。（一種）：國際軟骨修復學會 (ICRS) 3C 級高劑量組患者在基線和 AD MSCs 注射后 6 個月的股骨內側髁的典型活檢樣本用番紅 O 和抗 I 型和 II 型膠原蛋白染色抗體。雖然在基線處沒有看到關節軟骨，但在注射 6 個月后，具有光滑表面的厚的、透明狀的軟骨會再生并與軟骨下骨結合。在中區的淺表和上半部分，再生軟骨由 I 型膠原蛋白組成，并且含有極少的 II 型膠原蛋白。淺層的膠原纖維平行于關節表面，而中間區域的膠原纖維傾斜排列。Safranin O 和 II 型膠原蛋白主要在中部和深層區域的下半部分染色。這些區域中的膠原蛋白原纖維垂直運行。典型的柱狀軟骨細胞或潮痕不明確。然而，軟骨細胞在淺層扁平，在中部和深層呈圓形，類似于透明軟骨深層。小軟骨細胞也存在于鈣化軟骨區。(B)：另一份來自 ICRS 3B 級股骨內側髁的基線活檢樣本。注射后 6 個月，關節軟骨再生類似于 (A)。再生軟骨也具有光滑的表面，顯示出相對較多的陽性番紅O和II型膠原染色。(C)：基線處 ICRS 3C 級的最壞情況的活檢樣本。注射后 6 個月，形成相對較薄的纖維軟骨。然而，再生軟骨表面光滑，深部顯示番紅O和II型膠原陽性基質。縮寫：saf O，番紅O。
在 AD MSCs 注射后，ICRS II 評分在四個參數中發生了顯著變化：表面結構、表面、中間和整體評估（支持信息表 11）。關節軟骨的平均厚度從注射前的 0.4 ± 0.3 mm 增加到注射后的 1.6 ± 0.8 mm (300%; p = .004)。在注射前沒有軟骨（ICRS 3C 級）的 4 名患者中，再生軟骨的平均厚度也是 1.6 ± 0.5 mm。
討論
這項概念驗證試驗達到了預定的主要結果，即關節內向骨關節炎膝關節內注射 AD MSCs 與明顯的不良事件無關，但在 6 個月的隨訪中使用 WOMAC 測量的膝關節功能得到改善. 高劑量組患者的 WOMAC 評分顯著改善，疼痛減輕有臨床意義，與基線相比約 30% [ 38]。MRI 和二次關節鏡檢查在高劑量組中始終發現再生關節軟骨。組織學評估顯示，再生軟骨具有厚而有光澤的白色基質，表面光滑，與軟骨下骨結合良好。在中部和深部的上半部，可以清楚地看到番紅O和II型膠原蛋白陽性的透明樣軟骨，而在中部的淺部和上半部可以發現I型膠原蛋白陽性的纖維軟骨。中劑量組的患者在某些臨床結局方面表現出改善，但低劑量組的患者在大多數結局指標上并未表現出改善。這些結果將歸因于關節軟骨的再生以及旁分泌效應，
我們在本試驗中使用了 AD MSC，其安全性已經得到證實 [ 22 ]。與骨髓間充質干細胞相比，AD 間充質干細胞具有以下優點：可以通過簡單、可重復和微創的方法大量收獲，MSCs 的頻率最高 [ 59 ]，在培養中易于快速擴增，以及更高的傳代率。細胞仍然保留干細胞表型和多能性 [ 60 ]。然而，與骨髓 MSCs 相比，AD MSCs 的主要好處是它們對患者的年齡或發病率的影響較小 [ 40, 61-64 ]。盡管人們擔心 AD MSCs 的軟骨形成潛力較差 [ 65, 66]，幾項實驗研究表明，AD MSCs 可減少軟骨細胞的肥大和去分化 [ 67 ]，抑制滑膜增厚，防止關節破壞 [ 68 ]，并減少骨關節炎的發展和進展 [ 69, 70 ]。這項研究的結果與之前的實驗研究一致，表明 AD MSCs 是治療骨關節炎的一個有吸引力的來源。
大多數先前研究 MSCs 對關節軟骨再生的潛力的研究都通過手術植入使用急性軟骨缺損模型 [ 13, 15, 17, 71, 72 ]。這些缺陷通常很小，具有確定的尺寸，被相對正常的軟骨包圍，因此會模擬由外傷引起的軟骨損傷。然而，與骨關節炎相關的軟骨損傷是慢性的、大的、形狀和厚度復雜的，并且被退化的軟骨包圍。因此，直接植入以外的替代策略會更合適 [ 16-18, 73 ]。MSCs 在家里是已知的，并且優先被病變組織而不是完整組織吸引 [ 58, 74-76]。利用這種歸巢能力，一些作者證明關節內注射的 MSCs 附著在軟骨缺損處，增殖并參與關節軟骨的再生 [ 16,17,43 ]，降低滑液中前列腺素 E2 的濃度 [ 50 ]，延緩骨關節炎的進展 [ 18, 77 ]。一些人類病例報告還描述了關節內注射骨髓間充質干細胞的令人鼓舞的早期臨床結果 [ 19-21]。與之前的實驗研究和臨床病例報告一致，這項研究證明了關節內注射 AD MSCs 的巨大前景，并提供了臨床、放射學、關節鏡和組織學結果的詳細信息。目前對骨關節炎的藥物治療通常與胃腸道、肝、腎或心臟副作用有關 [ 78 ]，無論手術多么輕微，手術都不可避免地具有侵入性。這使得關節內注射成為一種有價值的選擇，尤其是在老年人中。考慮到感染的發生率非常低，0.002% [ 79]，以及手術的可行性，如果證據積累，關節內注射 MSCs 將是治療骨關節炎的一種有價值的方法。本研究的一個重要發現是，大部分再生軟骨位于股骨內側髁和脛骨髁，這兩個部位都是膝關節退化最嚴重的部位。結果與報告注射細胞粘附患病而不是完整的關節軟骨的研究一致 [ 18, 80, 81]。這些結果也將證實在人類骨關節炎中實際起作用的 AD MSC 的歸巢能力。同時，股骨外側髁、脛骨髁、髕骨等其他部位幾乎沒有變化，退化的軟骨較少。考慮到在骨關節炎進展過程中早期注射 MSCs 會更有益 [ 16 ]，因此有必要進行研究，以增強 MSCs 的歸巢和植入，不僅是最退化的部位，而且是退化較少的部位。
高劑量組的患者在大多數臨床、放射學和關節鏡檢查中的結果顯著改善，而低劑量組和中劑量組的患者則沒有。這些結果表明，應將足夠數量的 MSCs 輸送到病灶以獲得最佳效果。幾位作者提出了細胞劑量的重要性和擔憂 [ 58, 65, 82 ]。一些人報告說，注射 1.0 × 10 7 MSCs 在大鼠膝關節中產生了疤痕組織的游離體 [ 58 ]，而另一些人報告說，應用細胞數量不足，結果較差 [ 65 ]]。因此，需要明確最佳細胞劑量以實現療效與安全性的平衡。該研究表明，每次注射至少 1.0 × 10 8 MSCs的總數將是始終如一的良好結果的先決條件。然而，它們可能不是最好的結果。即使在高劑量組，再生軟骨也沒有完全覆蓋股骨內側髁和脛骨髁的原始缺損，其他隔室變化不大。因此，為了獲得最佳結果，需要進一步的研究，并且每隔一段時間重復注射可能是一個不錯的選擇。
結論
總之，向骨關節炎膝關節內注射 1.0 × 10 8 AD MSCs 可改善膝關節的功能和疼痛，而不會引起不良事件。放射學、關節鏡和組織學測量一致表明，通過再生透明樣關節軟骨可減少關節軟骨缺損。這些結果有望鼓勵大型隨機臨床試驗，我們對治療膝關節骨關節炎的這一新步驟持謹慎樂觀的態度。
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