新冠肺炎間充質干細胞療法現(xiàn)狀盤點

自新冠肺炎疫情爆發(fā)以來，干細胞，尤其是間充質干細胞(MSC)被越來越多的應用到了重癥以及危重癥的救治研究當中。在國際上，美國、英國、日本、韓國以及以色列等國家也紛紛批準了干細胞治療新冠肺炎的臨床研究，干細胞已經(jīng)成為不可或缺的抗疫創(chuàng)新療法。

作用機制

間充質干細胞(MSC)是一類多潛能組織干細胞，具有多向分化與自我更新能力。大量研究證實，MSC具有強大的抗炎和免疫調節(jié)功能，能通過抑制肺部浸潤的免疫細胞減輕急慢性肺損傷并降低炎性因子分泌水平，降低細胞因子風暴發(fā)生的風險；同時還能通過分泌肝細胞生長因子（HGF）等因子，促進急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）肺損傷中的肺泡-上皮屏障的修復，增強肺組織損傷修復能力，進一步降低肺部纖維化水平；此外，MSC靜脈輸注后體內分布的第一站主要在肺。

研究現(xiàn)狀

基于以上優(yōu)勢，越來越多的研究機構開始啟動關于MSC治療COVID-19項目，國內外已有多項利用MSC治療COVID-19的臨床試驗展開，目前已有研究結果顯示，MSC對新冠肺炎，尤其是對重癥患者的治療具有較好成效。

國內已于今年4月在武漢完成超過200例干細胞治療，從結果上看，臨床治療安全性良好：患者肺部病灶出現(xiàn)好轉，呼吸功能改善；肺部炎癥改善；重癥康復期患者肺纖維化明顯改善等，同時，一般8-10天可達治愈水平。

此外，近日發(fā)表于《柳葉刀》子刊EClinical Medicine上的一項使用脂肪源性間充質干細胞（AT-MSC）治療13名需要進行機械通氣的重癥新冠患者的結果也表明，大多數(shù)患者得到了良好的臨床改善，且沒有發(fā)現(xiàn)與細胞治療相關的不良事件。在第一次給藥后，中位隨訪時間16天，觀察到9例患者（70%）得到臨床改善、7例患者拔管出院、4例患者繼續(xù)插管（2例通氣及放射學參數(shù)改善，2例病情穩(wěn)定），并且研究團隊以在重癥監(jiān)護病房（ICU）的類似案例作為對照，對比了臨床進展和患者死亡率，患者的死亡率從70-85%下降到15%。

臨床進展

截至目前，在中國臨床試驗注冊中心(ChiCTR)注冊的“干細胞”相關的“新型冠狀病毒肺炎”臨床研究項目共21項，18項明確與MSC相關。

研究機構以醫(yī)院為主，研究絕大部分尚處于探索性研究或預試驗階段。在獲得知情同意及倫理評審的15項研究中，中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心人間充質干細胞治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者肺間質性損害的臨床研究已進入臨床II期；同時，黃石市中醫(yī)醫(yī)院（市傳染病醫(yī)院）、南昌大學第二附屬醫(yī)院及南京市第二醫(yī)院的研究項目已進入臨床I期。

國際上，據(jù)相關統(tǒng)計，目前FDA已經(jīng)批準了來自多個國家的MSC治療新冠肺炎引起的ARDS的新藥臨床試驗申請，涉及臍帶、脂肪、胎盤等來源人間充質干細胞，同時自體、異體來源均有。這些研究基本都處于Ⅱ期及以上階段并處于活躍狀態(tài)，其中由2家研發(fā)藥企開展的占了一半以上（4項），另外3項分別由3家著名的醫(yī)學研究機構實施，總共涉及5家申報單位。值得一提的是，有2個品種的臨床試驗進展較快，已進入到了Ⅲ期階段。

目前進展較快的如Athersys公司，已被批準啟動一項II/III期關鍵性臨床MACOVIA，評估其同種異體骨髓的間充質干細胞MultiStem治療由新冠肺炎引起的中度至重度ARDS。

在I/II期研究中，在為期28天治療期內，與安慰劑組相比，Multistem治療組的死亡率更低、無呼吸機天數(shù)更多（VFD：12.9天vs9.2天）、無重癥監(jiān)護室(ICU)天數(shù)更多（10.3天vs8.1天）。同時，MultiStem治療組有45%的患者在≤7天內脫離呼吸機，而安慰劑組僅為20%。基于以上積極數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA最近授予了MultiStem治療ARDS的快速通道資格(FTD)。

同時，澳大利亞Mesoblast公司的實驗性同種異體間充質干細胞Ryoncil（remestemcel-L）日前也備受關注。Ryoncil原本在治療類固醇難治性急性移植物抗宿主病(SR-aGVHD)兒童患者的III期臨床試驗中已獲得成功，目前其用于新冠肺炎的試驗已獲批IND，在一項針對COVID-19的中重度ARDS患者的研究中，兩次靜脈輸注Ryoncil的存活率達到83％。

以色列方面，VitroBiopharma公司的一款針對新冠肺炎的干細胞新藥-AlloRxStemCells已向FDA提交了IND申請；以色列PluristemTherapeutics公司使用源自于人胎盤異體類間充質樣細胞對6名COVID-19重癥患者進行治療，均全部存活和康復。

日本方面，Healios公司已在開展干細胞產(chǎn)品HLCM051用于ARDS的評估試驗，已有臨床數(shù)據(jù)證明HLCM051在肺炎誘發(fā)的ARDS患者中的安全性和有效性。

結語

新冠疫情是自20世紀初以來最大的一起全球衛(wèi)生緊急事件，目前全球新冠確診病例已超1854萬例，累計死亡超70萬例。全球的醫(yī)藥學術機構、醫(yī)療機構、藥企等都紛紛投入抗擊疫情的努力中，不僅是干細胞方面的研究，疫苗、抗體、中藥......各個領域都在貢獻自己的力量，相信付出一定會有收獲。用譚德塞的話來說“只要全球層面和國家層面團結起來，未來仍然掌握在我們手中”。

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