國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《自然醫(yī)學(xué)》同時(shí)發(fā)表兩篇關(guān)于華領(lǐng)醫(yī)藥全球首創(chuàng)糖尿病新藥多格列艾汀的III期研究結(jié)果的同行評(píng)議論文
(醫(yī)藥健聞2022年5月13日訊)華領(lǐng)醫(yī)藥宣布，國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)刊物《自然-醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志同時(shí)在線(xiàn)發(fā)表了兩篇公司全球首創(chuàng)糖尿病新藥葡萄糖激酶激活劑（GKA）多格列艾汀（dorzagliatin）的III期注冊(cè)臨床研究結(jié)果的同行評(píng)議論文。兩篇論文分別詳細(xì)展示和描述了多格列艾汀單藥（SEED研究）用于治療新診斷未用藥2型糖尿病患者，以及多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍（DAWN研究）用于治療二甲雙胍足量治療失效2型糖尿病患者的臨床療效和安全特征。
葡萄糖激酶激活劑的III期臨床研究成果首次發(fā)表在《自然-醫(yī)學(xué)》雜志，代表中國(guó)大型注冊(cè)臨床研究成果開(kāi)始走上國(guó)際舞臺(tái)。多格列艾汀是全球首次完成2型糖尿病III期注冊(cè)臨床研究的GKA類(lèi)原創(chuàng)新藥，由中國(guó)研究者領(lǐng)導(dǎo)開(kāi)發(fā)。兩篇論文也是《自然-醫(yī)學(xué)》雜志首次發(fā)表由中國(guó)研究者作為第一作者和通訊作者撰寫(xiě)的新機(jī)制糖尿病首創(chuàng)新藥。兩項(xiàng)研究均表明，在對(duì)兩類(lèi)2型糖尿病患者的治療過(guò)程中，通過(guò)修復(fù)葡萄糖激酶（GK）的傳感器功能缺陷，多格列艾汀能夠持續(xù)、有效降低2型糖尿病（T2D）患者的糖化血紅蛋白，顯著降低餐后兩小時(shí)血糖，在無(wú)低血糖條件下血糖達(dá)標(biāo)率高，具有良好的安全性和耐受性，持續(xù)改善β細(xì)胞功能和降低胰島素抵抗。
多格列艾汀是華領(lǐng)醫(yī)藥歷時(shí)10年自主研發(fā)的以GK為靶點(diǎn)用于治療2型糖尿病的全球首創(chuàng)口服新藥。GK在維持人體血糖穩(wěn)態(tài)過(guò)程中發(fā)揮著核心作用，作為葡萄糖傳感器感知人體血糖變化，及時(shí)刺激控糖器官分泌胰島素、GLP-1或胰高糖素，有效調(diào)控人體血糖水平，將血糖控制在穩(wěn)態(tài)范圍之內(nèi)（4-6.5 mmol/L的葡萄糖區(qū)間）。葡萄糖敏感性受損，主要表現(xiàn)為胰島β細(xì)胞的葡萄糖刺激胰島素分泌（GSIS）功能受損，餐后血糖升高，血糖波動(dòng)增大，是T2D的源頭病因。多格列艾汀作用于胰腺、肝臟、腸道等血糖調(diào)控器官的葡萄糖激酶，通過(guò)修復(fù)T2D患者的GK功能，修復(fù)人體對(duì)血糖水平變化的敏感性，改善胰島素早相分泌和β細(xì)胞功能，降低血糖波動(dòng)，重塑血糖穩(wěn)態(tài)，控制和延緩2型糖尿病的進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)糖尿病停藥緩解。華領(lǐng)醫(yī)藥已經(jīng)先后發(fā)表了10多篇基礎(chǔ)研究和臨床研究結(jié)果方面的論文，不斷闡明"修復(fù)傳感、重塑穩(wěn)態(tài)、從源頭治療糖尿病"的科學(xué)概念，《自然-醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表的III期研究成果正是對(duì)此創(chuàng)新概念的臨床驗(yàn)證。2021年3月，華領(lǐng)醫(yī)藥向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交了多格列艾汀用于治療T2D的新藥上市申請(qǐng)，并于4月獲得受理。目前，多格列艾汀處于審核沖刺階段，華領(lǐng)醫(yī)藥正在積極配合NMPA的工作，爭(zhēng)取盡快獲得該藥的新藥上市批準(zhǔn)。
《自然-醫(yī)學(xué)》是《自然》（Nature）旗下專(zhuān)注生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的學(xué)術(shù)期刊，重點(diǎn)關(guān)注"展示新穎疾病過(guò)程的機(jī)理，有直接證據(jù)的生理相關(guān)的研究結(jié)果"的原創(chuàng)論文。近年來(lái)開(kāi)始專(zhuān)注發(fā)表大型臨床研究論文，《自然-醫(yī)學(xué)》的影響因子持續(xù)上升，近2年影響因子為53.44，超過(guò)《自然》雜志，躋身國(guó)際醫(yī)學(xué)雜志前五位之列，其中包括傳統(tǒng)四大醫(yī)學(xué)雜志（《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）、《柳葉刀》（Lancet）、《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）和《英國(guó)醫(yī)學(xué)期刊》（BMJ）。2009年葡萄糖激酶之父Franz Matschinsky 在《自然綜述-藥物發(fā)現(xiàn)》雜志首次報(bào)告葡萄糖激酶激活劑的研發(fā)進(jìn)展，GKA相關(guān)的理論研究和藥物研發(fā)成果受到國(guó)際學(xué)術(shù)界和臨床醫(yī)學(xué)界的廣泛重視，多格列艾汀的II期臨床研究結(jié)果曾發(fā)表在高級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌》雜志上，引起國(guó)際社會(huì)普遍關(guān)注。從2014年起，華領(lǐng)醫(yī)藥及其臨床專(zhuān)家每年都會(huì)在世界上最大、最重要的糖尿病會(huì)議 -- 美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）科學(xué)年會(huì)展示多格列艾汀的基礎(chǔ)和臨床研究結(jié)果，《自然-醫(yī)學(xué)》編輯正是通過(guò)ADA科學(xué)年會(huì)關(guān)注到多格列艾汀的創(chuàng)新性和突破性，并主動(dòng)向華領(lǐng)醫(yī)藥提出約稿。此次發(fā)表的兩篇文章分別呈現(xiàn)了多格列艾汀SEED研究和DAWN研究?jī)身?xiàng)III期臨床研究的結(jié)果。
SEED研究（播種研究）為多格列艾汀單藥研究，是在新診斷未用藥的T2D患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期注冊(cè)臨床研究，在463名T2D患者中開(kāi)展。前24周為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照治療期，用以評(píng)估試驗(yàn)的主要療效和安全性終點(diǎn)，后28周為多格列艾汀開(kāi)放治療期，用以持續(xù)觀察和評(píng)估多格列艾汀的安全性。SEED研究由中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主任委員、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病醫(yī)學(xué)中心主任朱大龍教授領(lǐng)銜研究。研究結(jié)果表明，多格列艾汀可以有效降低新診斷未用藥T2D患者的血糖，同時(shí)具有良好的安全性和耐受性。SEED研究的主要結(jié)論包括：
療效顯著并長(zhǎng)期持續(xù)：
24周糖化血紅蛋白相對(duì)基線(xiàn)降低1.07%，顯著優(yōu)于安慰劑組(p<0.001)
24周糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率為42.5%，顯著高于安慰劑組(p<0.001)
顯著改善β細(xì)胞功能，24周HOMA2-β與安慰劑組相比，增加3.28
24周餐后2小時(shí)血糖值相對(duì)安慰劑組明顯降低2.33mmol/L
24周空腹血糖值相對(duì)安慰劑組明顯降低0.33mmol/L
52周糖化血紅蛋白仍保持持續(xù)穩(wěn)定
耐受性和安全性良好：
24周內(nèi)低血糖(<3mmol/L)發(fā)生率<1%，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件
52周內(nèi)低血糖(<3mmol/L)發(fā)生率<1%，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件
52周內(nèi)無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件
DAWN研究（黎明研究）為在二甲雙胍足量治療失效的2型糖尿病患者中使用多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期注冊(cè)臨床研究，在767例患者中開(kāi)展。前24周為隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照治療期，用以評(píng)估試驗(yàn)的主要療效和安全性終點(diǎn)；后28周為多格列艾汀開(kāi)放治療期，用以持續(xù)觀察和評(píng)估多格列艾汀的安全性。DAWN研究由前中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主任委員、現(xiàn)任亞洲糖尿病學(xué)會(huì)副主席、中日友好醫(yī)院楊文英教授領(lǐng)銜研究。研究結(jié)果表明，對(duì)于單用二甲雙胍無(wú)法有效控制血糖的T2D患者，聯(lián)合多格列艾汀可以有效降低血糖，同時(shí)具有良好的安全性和耐受性，DAWN研究的主要結(jié)論包括：
療效顯著并長(zhǎng)期持續(xù)：
24周糖化血紅蛋白相對(duì)基線(xiàn)降低1.02%，顯著優(yōu)于安慰劑組(p<0.0001)
24周糖化血紅蛋白達(dá)標(biāo)率44.4%, 顯著高于安慰劑組10.7%(p<0.0001)
顯著改善β細(xì)胞功能，24周HOMA2-β與安慰劑組相比，增加2.43
24周餐后2小時(shí)血糖值相對(duì)安慰劑組明顯降低2.48mmol/L
24周空腹血糖值相對(duì)安慰劑組明顯降低0.38mmol/L
52周糖化血紅蛋白仍保持持續(xù)穩(wěn)定
耐受性和安全性良好：
24周內(nèi)低血糖（<3mmol/L）發(fā)生率<1%，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件
52周內(nèi)低血糖（<3mmol/L）發(fā)生率<1%，無(wú)嚴(yán)重低血糖事件
52周無(wú)藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件
SEED研究論文第一作者朱大龍教授表示："多格列艾汀的研究者團(tuán)隊(duì)和華領(lǐng)醫(yī)藥的開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)始終以患者的臨床需求為中心，堅(jiān)持嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度，共同實(shí)現(xiàn)了這款全球首創(chuàng)新藥的成功開(kāi)發(fā)。兩項(xiàng)III期臨床研究結(jié)果在《自然-醫(yī)學(xué)》雜志的發(fā)表，再次證明了國(guó)際學(xué)術(shù)界對(duì)中國(guó)新藥開(kāi)發(fā)能力的認(rèn)可與肯定。作為一個(gè)臨床研究者，我感到非常驕傲，也對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥發(fā)展的未來(lái)充滿(mǎn)了信心。在臨床試驗(yàn)中，多格列艾汀展現(xiàn)出了長(zhǎng)期穩(wěn)定的療效和良好的安全性與耐受性，同時(shí)，在與SGLT-2抑制劑和DPP-4抑制劑等聯(lián)合用藥試驗(yàn)中也顯示出明顯增效作用。我非常期待多格列艾汀能夠早日成為中國(guó)的2型糖尿病患者新的治療方案。"
研究論文共同通訊作者、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院內(nèi)分泌科主任李小英教授表示："《自然-醫(yī)學(xué)》是具有高影響因子的頂級(jí)期刊，多格列艾汀的臨床研究設(shè)計(jì)始終遵循著國(guó)際化跨國(guó)公司的標(biāo)準(zhǔn)，正是源于所有研究者和開(kāi)發(fā)者的高標(biāo)準(zhǔn)、高質(zhì)量的態(tài)度，才創(chuàng)造出了具有高價(jià)值的突破性藥物。對(duì)此，我感到非常自豪和激動(dòng)。2型糖尿病是威脅人類(lèi)健康的重要疾病，作為臨床醫(yī)生，參與到多格列艾汀的臨床研發(fā)工作，讓我們有機(jī)會(huì)重新審視人體葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)控機(jī)制，從而更好地理解2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程與特點(diǎn)。"
DAWN研究論文第一作者楊文英教授表示："我感到非常振奮和快樂(lè)。多格列艾汀的II期臨床研究結(jié)果曾登上《柳葉刀-糖尿病與內(nèi)分泌》，III期臨床研究結(jié)果又登上《自然-醫(yī)學(xué)》，這樣的成就完全可以比肩由跨國(guó)藥企開(kāi)發(fā)的糖尿病重磅全球首創(chuàng)新藥。這是對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥的極大肯定，是對(duì)華領(lǐng)醫(yī)藥和陳力博士10年辛勤耕耘的最大回贈(zèng)，也是我們作為臨床研究者最值得回憶的一段經(jīng)歷，有幸遇到這么好的拓荒者，期待多格列艾汀早日上市。"
華領(lǐng)醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官、藥品開(kāi)發(fā)部高級(jí)副總裁、多格列艾汀臨床開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人張怡博士表示："SEED和DAWN兩項(xiàng)臨床研究結(jié)果在《自然-醫(yī)學(xué)》上的發(fā)表，充分展示了中國(guó)臨床研究者的科研能力和華領(lǐng)醫(yī)藥作為中國(guó)生物醫(yī)藥公司的創(chuàng)新研發(fā)實(shí)力。多格列艾汀III期臨床研究是GKA類(lèi)藥物在全球范圍首次完成的確證性臨床研究，也是首個(gè)以中國(guó)臨床團(tuán)隊(duì)為主導(dǎo)，以中國(guó)受試者為研究對(duì)象完成的全球首創(chuàng)糖尿病新藥臨床研究。非常感謝所有臨床研究者的不懈努力和辛勤付出，未來(lái)，華領(lǐng)醫(yī)藥有信心攜手各臨床領(lǐng)域的合作伙伴，在2型糖尿病和整個(gè)代謝病領(lǐng)域不斷取得新的突破。"
華領(lǐng)醫(yī)藥創(chuàng)始人、CEO、首席科學(xué)官、兩篇論文的通訊作者陳力博士表示："我們非常高興與Jennifer Sargent 主編合作，將多格列艾汀的臨床研究成果發(fā)表在《自然-醫(yī)學(xué)》雜志上，這說(shuō)明了國(guó)際醫(yī)學(xué)界對(duì)GK機(jī)理和GKA藥物的高度關(guān)注和重視。1968年，葡萄糖激酶之父Franz Matschinsky教授發(fā)現(xiàn)了GK在葡萄糖刺激胰島素分泌中的核心作用，并提出葡萄糖激酶是糖尿病基因和葡萄糖傳感器，積極推進(jìn)葡萄糖激酶激活劑的藥物研發(fā)，經(jīng)歷了眾多藥物研發(fā)困難和失敗。50多年后，我非常欣慰地看到，經(jīng)過(guò)10年艱苦卓絕的努力，華領(lǐng)醫(yī)藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)和中國(guó)臨床專(zhuān)家攻堅(jiān)克難，大大提高了對(duì)葡萄糖激酶在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控和糖尿病治療中的作用機(jī)理的認(rèn)識(shí)，建立了全球領(lǐng)先的糖尿病治療的科學(xué)概念，并成功地將其轉(zhuǎn)化為突破性新藥多格列艾汀的研發(fā)成果。近期發(fā)布的SEED治療跟進(jìn)DREAM研究（逐夢(mèng)研究）結(jié)果，進(jìn)一步闡明多格列艾汀能夠從源頭上治療糖尿病，實(shí)現(xiàn)糖尿病無(wú)藥緩解的重大科學(xué)進(jìn)展。華領(lǐng)醫(yī)藥正在積極配合NMPA的審批工作，希望能夠盡快讓這一創(chuàng)新藥物造福廣大中國(guó)2型糖尿病患者。"
SEED研究設(shè)計(jì)
播種研究是一項(xiàng)在未接受過(guò)糖尿病藥物治療的新診斷2型糖尿病患者中展開(kāi)的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期注冊(cè)臨床研究，共納入463位受試者。整個(gè)研究歷時(shí)53周，包括52周治療和后續(xù)1周安全性隨訪(fǎng)，前24周為隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照的療效和安全性研究，受試者以2：1比例入組，隨機(jī)接受一天兩次口服75mg多格列艾汀或安慰劑治療。后28周為開(kāi)放性藥物治療的藥物安全性研究，所有受試者均接受一天兩次口服75mg多格列艾汀進(jìn)行治療。該研究由中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主任委員、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科代謝病醫(yī)學(xué)中心主任朱大龍教授領(lǐng)銜，在中國(guó)40家臨床中心開(kāi)展。（臨床研究登記注冊(cè)號(hào)：NCT）
DAWN研究設(shè)計(jì)
黎明研究是一項(xiàng)在二甲雙胍足量治療失效的2型糖尿病患者中使用多格列艾汀聯(lián)合二甲雙胍治療的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期注冊(cè)臨床研究，共納入767位受試者。在前24周雙盲治療期內(nèi)，受試者每天服用1500mg二甲雙胍（格華止?）作為基礎(chǔ)治療，并以1:1的比例隨機(jī)接受每日兩次75mg多格列艾汀或安慰劑治療。后28周為開(kāi)放治療期，所有受試者均接受每日兩次75mg多格列艾汀及1500mg二甲雙胍（格華止?）治療。該研究由前中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)主任委員、現(xiàn)任亞洲糖尿病學(xué)會(huì)副主席、中日友好醫(yī)院楊文英教授領(lǐng)銜，在中國(guó)72家臨床中心進(jìn)行。（臨床研究登記注冊(cè)號(hào)：NCT）
