走進(jìn)糖尿病的精細(xì)分型與診斷

原標(biāo)題：走進(jìn)糖尿病的精細(xì)分型與診斷

作者：北京協(xié)和醫(yī)院 肖新華

肖新華教授

近日，美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）頒布了《2022年糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》（以下簡稱《2022年ADA指南》），本文就《2022年ADA指南》中糖尿病的分類與診斷進(jìn)行解讀。

糖尿病分型

關(guān)于糖尿病分型，此次仍然延續(xù)既往ADA的分型標(biāo)準(zhǔn)，在《2022年ADA指南》中，糖尿病仍被分為1型糖尿病、2型糖尿病、特殊類型糖尿病和妊娠糖尿病（GDM）4類（表1）。其中除了特殊類型中的單基因糖尿病外，其他類型中的個(gè)體之間從臨床表現(xiàn)到對(duì)治療的反應(yīng)、并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展以及疾病預(yù)后均存在異質(zhì)性。由于疾病的正確分型對(duì)于指導(dǎo)并發(fā)癥防治和精準(zhǔn)治療非常重要，因此近年來眾多學(xué)者對(duì)于糖尿病的分型進(jìn)行了探索。

表1 《2022年ADA指南》糖尿病分型

如在2019年，世界衛(wèi)生組織（WHO）更新了其在1999年制定的糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)，將糖尿病分為1型糖尿病、2型糖尿病、混合型糖尿病、特殊類型糖尿病、妊娠期首次發(fā)現(xiàn)的高血糖和未分類糖尿病6大類。其中，1型和2型糖尿病不再細(xì)分亞類；混合型糖尿病則包括緩慢進(jìn)展的免疫介導(dǎo)成人糖尿病和酮癥傾向的2型糖尿病，該分型在于優(yōu)先考慮臨床診治，對(duì)選擇適當(dāng)治療策略有較好的指導(dǎo)作用。但是《2022年ADA指南》并未認(rèn)可這一分型，盡管如此，但二者均提出：未來仍需要開展有關(guān)β細(xì)胞破壞或功能障礙的機(jī)制研究，并進(jìn)一步闡明與不同臨床亞型相關(guān)的確切機(jī)制，從而優(yōu)化糖尿病分型，以更好地指導(dǎo)個(gè)體化治療。

除此之外，還有近年來廣受關(guān)注的“6指標(biāo)5分類法”，基于6個(gè)指標(biāo)變量即谷氨酸脫羧酶抗體（GADA）、診斷年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、糖化血紅蛋白（HbA 1c ）、β細(xì)胞功能及胰島素抵抗，使用聚類分析對(duì)新診糖尿病患者進(jìn)行分類，將糖尿病患者分為五個(gè)亞型，同時(shí)國內(nèi)紀(jì)立農(nóng)與周智廣教授等利用“6指標(biāo)5分類法”在中國人群亦進(jìn)行了驗(yàn)證，均得到了和該研究分型一致的結(jié)果。另外基于聚類分析的方法，也有學(xué)者將2型糖尿病患者分成不同的亞型，以突出2型糖尿病患者個(gè)體間的異質(zhì)性。

相比之下，其中的區(qū)別在于，ADA指南或WHO的這種傳統(tǒng)分類方法，通常是有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)或特征性描述，然后通過這些診斷標(biāo)準(zhǔn)或特征性描述去進(jìn)行人群匹配，將人群分成不同的類。而基于聚類分析的過程則剛好相反，整個(gè)人群就像一個(gè)“黑箱”，基于給定變量，通過算法，找出人群的共有特征，根據(jù)并發(fā)癥、結(jié)局的不同分布將人群分成不同的類。因此，聚類分析的優(yōu)勢(shì)在于能高效的發(fā)現(xiàn)“特定人群”的異質(zhì)性，從而為人群提供更精準(zhǔn)的個(gè)體化治療，而ADA指南或WHO分型方法是根據(jù)高血糖的病因?qū)W或病理生理學(xué)特征進(jìn)行的分型，其臨床和科學(xué)價(jià)值在于可指導(dǎo)基本診斷與治療策略的選擇。但缺陷在于不能滿足臨床個(gè)體化精確控糖及預(yù)防并發(fā)癥的需求。因此兩種分類方法，不存在孰優(yōu)孰劣的問題，而是各司其職，各有所長，互為補(bǔ)充。

糖尿病的診斷

關(guān)于糖尿病的診斷，可根據(jù)血漿葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定性診斷，即空腹血糖（FPG）、75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）期間2h血糖值（2hPG）或HbA 1c ，此次《2022年ADA指南》對(duì)于診斷切點(diǎn)并無調(diào)整，但是為了確保結(jié)果的準(zhǔn)確及可重復(fù)性，《2022年ADA指南》對(duì)于OGTT注意事項(xiàng)、HbA 1c 的影響因素、糖尿病篩查人群進(jìn)行了更新（表2）。

表2 《2022 年 ADA 指南》更新點(diǎn)

糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表3。通常，F(xiàn)PG、OGTT期間2hPG和HbA 1c 同樣適用于診斷篩查。需要注意的是，這些檢測(cè)不一定能在同一個(gè)體中均發(fā)現(xiàn)糖尿病。2型糖尿病一級(jí)預(yù)防干預(yù)的效果主要在葡萄糖耐量受損（IGT）伴或不伴空腹血糖升高的個(gè)體中得到證實(shí)，不適用于單獨(dú)空腹血糖受損（IFG）的個(gè)體或由HbA 1c 標(biāo)準(zhǔn)定義的糖尿病前期患者。

除此之外，F(xiàn)PG和2hPG檢測(cè)之間的一致性并不完美，HbA 1c 和血糖檢測(cè)之間的一致性也是如此。與FPG和HbA 1c 的切點(diǎn)相比，2hPG能診斷出更多的糖尿病前期和糖尿病患者。在HbA 1c 值和血糖檢測(cè)不一致的人群中，F(xiàn)PG和2hPG更準(zhǔn)確，此時(shí)應(yīng)考慮由于血紅蛋白變異（如血紅蛋白病）干擾糖化血紅蛋白檢測(cè)的可能性，可考慮用無干擾的方法或血漿血糖的標(biāo)準(zhǔn)診斷糖尿病。因此當(dāng)有影響HbA1c與血糖相關(guān)性的疾病時(shí)，如鐮狀細(xì)胞病、妊娠（孕中期和孕晚期）、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏、艾滋病、血液透析、最近失血或輸血、或促紅細(xì)胞生成素治療，應(yīng)該僅采用血漿血糖標(biāo)準(zhǔn)診斷糖尿病。

表3 糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

鑒別診斷

1型糖尿病與2型糖尿病的鑒別

如何區(qū)分新診斷的糖尿病患者是1型糖尿病還是2型糖尿病對(duì)醫(yī)師來說具有挑戰(zhàn)性，尤其是當(dāng)患者的癥狀同時(shí)指向1型糖尿病和2型糖尿病時(shí)，如BMI較低的老年人或BMI較高的年輕人。除此之外，酮癥酸中毒，一度被認(rèn)為是1型糖尿病的典型癥狀，但也可能發(fā)生在易患酮癥的2型糖尿病患者中，另外由于兒童和成人發(fā)病具有不同的臨床特征，成人患者的發(fā)病不典型，多數(shù)不以酮癥起病，可合并肥胖，早期不依賴胰島素治療，胰島功能下降速度緩慢，可能無自身免疫學(xué)證據(jù)等，這些特點(diǎn)易與2型糖尿病混淆，診斷尤為困難；以及對(duì)于部分MODY亦可能被誤診為1型糖尿病。盡管在糖尿病發(fā)病時(shí)所有年齡組中都有可能出現(xiàn)糖尿病確診分型的困難，但隨著時(shí)間的推移，β細(xì)胞缺乏患者的診斷分型會(huì)變得逐漸清晰。因此在糖尿病患病初期進(jìn)行分型遇到困難，一時(shí)不能確定分型，可先做一個(gè)臨時(shí)性分型，用于指導(dǎo)治療。然后依據(jù)患者對(duì)治療的初始反應(yīng)以及追蹤觀察其臨床表現(xiàn)再重新評(píng)估、分型。

目前國內(nèi)外對(duì)于1型糖尿病并沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷1型糖尿病主要根據(jù)患者的臨床特征。1型糖尿病具有以下特點(diǎn)：年齡通常小于30歲；“三多一少”癥狀明顯；常以酮癥或酮癥酸中毒起病；非肥胖體型；空腹或餐后的血清C肽濃度明顯降低；出現(xiàn)胰島自身免疫標(biāo)志物，GADA、胰島細(xì)胞抗體（ICA）、胰島細(xì)胞抗原2抗體（IA2A）、鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體8抗體（ZnT8A）等。其中，GADA為測(cè)量的主要抗體，如果其為陰性，應(yīng)隨后進(jìn)行IA2A和/或ZnT8A檢測(cè)。在臨床特征提示為1型糖尿病的患者中，一個(gè)或多個(gè)胰島自身抗體陽性高度預(yù)示著病情快速進(jìn)展和嚴(yán)重的胰島素缺乏，這些患者應(yīng)被視為患有1型糖尿病，即使他們?cè)谠\斷時(shí)尚不需要胰島素治療。由于在未患有自身免疫性糖尿病的成年人中GADA也可能出現(xiàn)低水平陽性，導(dǎo)致假陽性結(jié)果，因此應(yīng)僅在懷疑患有1型糖尿病的人群中測(cè)量GADA。另外缺乏胰島自身抗體并不能排除1型糖尿病，因?yàn)榇蠹s5%~10%的歐洲白色人種新發(fā)1型糖尿病患者的胰島抗體陰性，因此有必要進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)。此外，胰島自身抗體可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而逐漸消失。然而對(duì)于在35歲以下的患者中，1型糖尿病仍然是最有可能的診斷，尤其是在沒有2型糖尿病或單基因糖尿病臨床特征的情況下。對(duì)于35歲以上的人群中，2型糖尿病患者隨著年齡的增長，越有可能伴有胰島自身抗體缺失。糖尿病患者的臨床治療決策非常重要，無論是否具有2型糖尿病的特征或是否存在胰島抗體，如果臨床懷疑為1型糖尿病，患者應(yīng)接受胰島素治療。然而，在一些患者中，臨床表現(xiàn)提示2型糖尿病，嘗試性進(jìn)行非胰島素治療更為可取，但要對(duì)其進(jìn)行持續(xù)的血糖監(jiān)測(cè)和患者教育，以便在血糖惡化的情況下能夠迅速啟動(dòng)胰島素治療。

不確定類型糖尿病

對(duì)于診斷糖尿病3年以上，如果還不能確定的糖尿病類型，建議進(jìn)行C肽測(cè)定，通常在進(jìn)食后5h內(nèi)隨機(jī)測(cè)量（同時(shí)測(cè)定葡萄糖）。持續(xù)C肽>600pmol/L（非禁食）強(qiáng)烈提示2型糖尿病，C肽在該范圍內(nèi)的患者通常能夠用其他降糖藥物治療。相比之下，低C肽水平或C肽缺乏可證實(shí)1型糖尿病的診斷。

單基因糖尿病

對(duì)于出生后6個(gè)月內(nèi)診斷為糖尿病的人群，80%以上患有的是單基因新生兒糖尿病，其中30%~50%的患者具有ATP敏感性鉀（KATP）通道突變，可以采用磺脲類藥物治療。

另外，對(duì)于具有以下一個(gè)或多個(gè)特征的患者，應(yīng)考慮單基因糖尿病：診斷時(shí)年齡小于35歲；診斷時(shí)HbA 1c <7.5%；單親患有糖尿病，且具有特定特征（如腎囊腫、部分脂肪營養(yǎng)不良、母系遺傳性耳聾、非肥胖的嚴(yán)重胰島素抵抗）。除此之外，對(duì)于不具有典型的1型或2型糖尿病特征，且常有連續(xù)幾代糖尿病家族史（提示常染色體顯性遺傳模式）的兒童和青年，應(yīng)進(jìn)行青年發(fā)病型糖尿病的基因檢測(cè)。

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