加速研發(fā)、追趕國際 本土流腦疫苗填補空白
我國曾是流行性腦脊髓膜炎（簡稱“流腦”）高發(fā)大國，隨著流腦預(yù)防疫苗被納入免疫規(guī)劃，流腦發(fā)病率已大幅降低。全球流腦也處于低流行態(tài)勢，報告發(fā)病率降至歷史最低水平，局部暴發(fā)時有發(fā)生處于歷史最低水平，依然是全球流行疾病防控重點。疫苗接種成為預(yù)防流腦最重要的手段。因腦膜炎球菌疫苗（以下簡稱為“流腦疫苗”）市場應(yīng)用前景廣泛，針對流腦疫苗的研發(fā)火熱，國內(nèi)多家疫苗企業(yè)開發(fā)新型流腦疫苗，市場競爭不斷升級。
與此同時，由于國內(nèi)不同企業(yè)生產(chǎn)的流腦結(jié)合疫苗免疫程序不統(tǒng)一，給實際接種工作帶來困擾。今年2月，《中國腦膜炎球菌疫苗預(yù)防接種專家共識（2023年版）》（簡稱“2023年版《共識》”）正式發(fā)布，更新國內(nèi)外流腦研究最新進展和流腦疫苗預(yù)防接種建議，供疾控和預(yù)防接種相關(guān)工作人員參考。
流腦高發(fā)時期，病死率超過10%
今年2月，中國疾控中心發(fā)出提醒，冬春季節(jié)既是呼吸道傳染疾病高發(fā)時期，也是流腦高發(fā)時期，流腦病死率超過10%。流腦預(yù)后不良，將嚴重影響生活，20%的流腦患者會留有嚴重的肢體和組織的傷殘，1/3的感染者終生伴有和神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)的智力、視力、聽力、運動能力、感知能力等后遺癥。
流腦是由腦膜炎奈瑟菌（又稱腦膜炎球菌）感染引起的急性化膿性腦膜炎，屬于我國40種法定報告?zhèn)魅静≈械囊翌悅魅静。l(fā)病主要人群為兒童和青少年，小于5歲兒童的發(fā)病率最高，且年齡越小發(fā)病率越高，病死率也越高，尤其要重視對小月齡嬰兒的保護。2019年，全球204個國家和地區(qū)疾病負擔研究的系統(tǒng)分析提示，在影響10歲以下兒童殘疾調(diào)整壽命年的多種疾病中腦膜炎排名第六位，嚴重影響兒童健康生存質(zhì)量。
據(jù)公共衛(wèi)生科學(xué)數(shù)據(jù)中心-流行性腦脊髓膜炎數(shù)據(jù)庫顯示，中國2014年-2018年各年齡段的流腦病死率中，1歲以下流腦患兒病死率高達25.06%，每4個1歲以下的流腦患兒中，就有1例死亡。
腦膜炎球菌可分為A、B、C、X、Y、Z、E、W、L、H、I、K等12個血清群。侵襲性腦膜炎球菌性疾病主要由A、B、C、Y和W等5個血清群引起。
適時接種流腦疫苗，是預(yù)防流腦最有效措施之一。中國疾控中心數(shù)據(jù)顯示，在流腦疫苗廣泛應(yīng)用前，我國是流腦高發(fā)國家，8-10年出現(xiàn)一次較大流行。自1982年原衛(wèi)生部制定并實施以普遍接種A群流腦多糖疫苗的綜合防治措施以來，我國流腦發(fā)病率呈逐年下降趨勢。
首款國產(chǎn)4價流腦結(jié)合疫苗上市
按照工藝區(qū)分，現(xiàn)有流腦疫苗主要為多糖疫苗和多糖結(jié)合疫苗兩大類。截至目前，中國上市的流腦疫苗包括A群流腦多糖疫苗、A群C群流腦多糖疫苗、ACYW群流腦多糖疫苗、A群C群流腦多糖結(jié)合疫苗、ACYW群流腦多糖結(jié)合疫苗。此外，還有一款聯(lián)合疫苗——A群C群腦膜炎球菌（結(jié)合）b型流感嗜血桿菌（結(jié)合）聯(lián)合疫苗（簡稱“AC群結(jié)合-Hib聯(lián)合疫苗”）。
2007年，A群流腦多糖疫苗和A群C群流腦多糖疫苗被納入國家免疫規(guī)劃，對適齡兒童開展接種。疫苗專家陶黎納指出，A群流腦多糖疫苗和A群C群流腦多糖疫苗在大部分國家已基本被淘汰，可以使用更好的疫苗進行替代。
2023年版《共識》對適齡兒童選擇非免疫規(guī)劃流腦疫苗的建議是，＜24月齡的兒童，可以選擇AC群結(jié)合疫苗、AC群結(jié)合-Hib聯(lián)合疫苗或ACYW群結(jié)合疫苗來替代A群流腦多糖疫苗；≥24月齡兒童，可以選擇AC群結(jié)合疫苗、AC群結(jié)合-Hib聯(lián)合疫苗、ACYW群多糖疫苗和ACYW群結(jié)合疫苗替代AC群流腦多糖疫苗。
其中，ACYW135群流腦多糖結(jié)合疫苗也被稱之為4價流腦結(jié)合疫苗。世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示，在全球76個將流腦疫苗納入國家免疫規(guī)劃的國家中，有68個國家將流腦多糖結(jié)合疫苗納入國家免疫規(guī)劃。
2021年12月，康希諾自主創(chuàng)新研發(fā)的四價流腦結(jié)合疫苗曼海欣正式獲國家藥監(jiān)局批準上市，成為我國首款獲批上市的四價流腦結(jié)合疫苗。在此之前，國外共有3款四價流腦結(jié)合疫苗獲批上市，分別為賽諾菲巴斯德的Menactra、葛蘭素史克的Menveo和輝瑞的Nimenrix，均未在國內(nèi)上市。
本土疫苗企業(yè)競速研發(fā)新型疫苗
4價流腦結(jié)合疫苗更因其更廣的菌群覆蓋，在全球40個國家被納入國家免疫規(guī)劃，包括中國在內(nèi)的更多國家受種者可以自費選擇。陶黎納指出，在4價流腦多糖結(jié)合疫苗國內(nèi)上市以前，中國的流腦預(yù)防水平與國際主流水平之間相差兩個臺階。曼海欣從最初研發(fā)到最終上市，歷時13年之久，讓中國踏上其中一個臺階；另一個臺階是B群流腦疫苗，預(yù)計至少還需要5年甚至10年時間。
國際上已經(jīng)完成流腦疫苗的更新?lián)Q代，4價流腦結(jié)合疫苗和B群流腦疫苗成為主流產(chǎn)品。在新型流腦疫苗的研發(fā)上，國內(nèi)疫苗企業(yè)也在加速推進，追趕國際先進水平，縮短差距。
4價流腦結(jié)合疫苗的開發(fā)上，除康希諾外，國內(nèi)還有多家企業(yè)布局，包括沃森生物、智飛生物、艾美疫苗、康泰生物、蘭州生物制品研究所、康華生物、遼寧成大等。
2022年12月，康泰生物在投資者互動平臺表示，ACYW135群腦膜炎球菌結(jié)合疫苗已完成Ⅲ期臨床研究現(xiàn)場工作。今年2月，沃森生物在接受調(diào)研時透露，其研發(fā)的四價流腦結(jié)合疫苗正處于Ⅲ期臨床研究階段，相關(guān)臨床工作進展順利。智飛生物3月21日披露的2022年年報顯示，其針對流腦疫苗的研發(fā)管線，包括了四價流腦結(jié)合疫苗、重組B群流腦疫苗（大腸桿菌）和流腦五聯(lián)苗，其中，四價流腦結(jié)合疫苗正在進行Ⅲ期臨床試驗。艾美疫苗也在3月17日發(fā)布公告披露，其研發(fā)的四價流腦結(jié)合疫苗正式在云南開展一期單中心、開放性的臨床試驗。遼寧成大的四價流腦結(jié)合疫苗也已獲批臨床試驗。
專家建議加大B群流腦疫苗研發(fā)
有業(yè)內(nèi)人士分析預(yù)測，在2024年以后，隨著多家企業(yè)的四價流腦結(jié)合疫苗的陸續(xù)獲批上市，傳統(tǒng)的四價流腦多糖疫苗會被四價流腦結(jié)合疫苗完全替代。
“當引入四價流腦結(jié)合疫苗進入國家免疫規(guī)劃后，我國其他已上市流腦疫苗可以被淘汰，流腦疫苗市場的‘百團大戰(zhàn)’局面將變?yōu)椤唤y(tǒng)江湖’。從全球已上市流腦疫苗品種來看，接種四價流腦結(jié)合疫苗和B群流腦疫苗，可以實現(xiàn)對流腦最全面的保護。”陶黎納預(yù)計，四價流腦結(jié)合疫苗最終進入國家免疫規(guī)劃，至少還需要10年時間。
B群流腦疫苗的研發(fā)上，全球已上市的兩款B群流腦疫苗均未在我國內(nèi)地上市，分別為輝瑞的Trumenba和葛蘭素史克的Bexsero，國內(nèi)尚未有國產(chǎn)B群流腦疫苗獲批上市。由于技術(shù)更加復(fù)雜，研發(fā)B群流腦疫苗的企業(yè)更少。
智飛生物的重組B群流腦疫苗（大腸桿菌）于2022年12月獲批臨床試驗，是國內(nèi)首個開啟了臨床試驗的國產(chǎn)B群流腦疫苗。重組B群腦膜炎球菌疫苗采用重組技術(shù)，可以預(yù)防由B群腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎。除此之外，康泰生物在其2019年半年報中曾提及，公司在開發(fā)重組B群腦膜炎球菌疫苗，尚處于臨床前研究階段，但此后的業(yè)績報告中未再披露新進展。
2023年版《共識》中指出，國際上已廣泛應(yīng)用多種類型B群腦膜炎球菌疫苗，中國尚無B群腦膜炎球菌疫苗獲批上市，技術(shù)儲備不足，建議中國疫苗生產(chǎn)企業(yè)加大對流腦疫苗的研發(fā)投入，特別是針對中國B群流腦流行特點的基因重組疫苗、四價或五價流腦多糖結(jié)合疫苗及多聯(lián)疫苗的研發(fā)，有效防控當前中國流腦出現(xiàn)的新流行態(tài)勢。
